Vitamin D, nedoceněný modulátor obranného i poškozujícího zánětu

Vitamin D, nedoceněný modulátor obranného i poškozujícího zánětu

prof. RNDr. Jan Krejsek, CSc. Ústav klinické imunologie a alergologie, LF UK a FN Hradec Králové

Souhrn: Aktivní formou vitaminu D je 1,25(OH)2 dihydroxykalcitriol, jenž zapojen v regulacích všech životních procesů. Dobře známá je jeho úloha v remodelaci kostní hmoty. Méně se ví o jeho zapojení do regulací imunitní soustavy, která je podstatnou součástí obranného i poškozujícího zánětu. Vitamin D je nezbytný pro posílení obranných funkcí těla, které mají zabránit průniku patogenních mikroorganismů. Vitamin D homeostaticky reguluje složky vrozené i specifické imunity. Výsledkem je optimalizace imunitní reakce. Nedostatek vitaminu D zvyšuje vnímavost vůči infekcím i riziko vzniku a rozvoje poškozujícího zánětu, který je zapojen v patofyziologii imunopatologických onemocnění, jakými jsou např. roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, revmatoidní artritida. V naší populaci je běžná tzv. insuficience vitaminu D, jejímž výsledkem je deregulace imunitní odpovědi. Strava, která přirozeně obsahuje prekurzory vitaminu D, potravní doplňky nebo léčiva, by měla být přijímána preventivně, především v dětském věku a stárnoucí populaci.

Klíčová slova: 1,25(OH)2 dihydroxykalcitriol, regulace, obranný zánět, poškozující zánět, výživa

Vitamin D je skupinou v tuku rozpustných látek, které mají zásadní význam v řadě fyziologických i patofyziologických procesů probíhajících v lidském těle. Vitamin D je nutný pro absorpci vápníku, hořčíku a fosforu ve střevě. Tyto prvky jsou nezastupitelné pro tvorbu kostí a jejich remodelaci. Ionty vápníku se podílejí na podstatné části regulací životních dějů na buněčné úrovni. Nově doceňujeme význam aktivní formy vitaminu D v regulacích obranného a poškozujícího zánětu. Fyziologickou hladinu vitaminu D v těle můžeme jednoduše ovlivnit prostřednictvím výživy a expozice UV světlu. Je to tedy jeden z nejdostupnějších způsobů, jak optimalizovat funkce našeho těla.

Deficienci vitaminu D vídáme v našich podmínkách výjimečně. Díky suplementování vitaminu D ve výživě matek a kojenců se již nesetkáváme s jeho nejběžnějším důsledkem – rachitis. Daleko zákeřnější je však tzv. insuficience vitaminu D, která se manifestně neprojevuje a přitom negativně ovlivňuje mnoho významných fyziologických procesů v našem těle.

V našem sdělení se budeme soustředit především na důsledky insuficientního příjmu vitaminu D v regulacích obranného i poškozujícího zánětu. Zvláště pro mnohé imunopatologické nemoci, které ve své patofyziologii zahrnují poškozující zánět, je nedostatek vitaminu D významným příspěvkem k iniciaci nežádoucích procesů. Naopak, především výživová opatření, která normalizují hladiny vitaminu D, pozitivně modulují zdravotní stav pacientů trpících imunopatologickými nemocemi.

Optimální hladina vitaminu D je nezbytná pro složité procesy remodelace kostní hmoty. Zde připomínáme, že v rámci zánětlivé reakce jsou aktivovány imunitní mechanismy, jež způsobí resorpci kostní hmoty s cílem mobilizovat bezprostřední zdroje těla. Výsledkem je osteoporóza. S ohledem na jasnou vazbu mezi kostním metabolismem a některými hormony, především estrogeny, je běžná v populaci postmenopauzálních žen. Zde přispívá k prozánětlivým procesům, které jsou typické pro pozdní fáze ontogenetického vývoje, které označujeme „inflamm-aging“. Tyto nežádoucí procesy jsou samozřejmě přítomny i u mužů. Dostatečné hladiny aktivní formy vitaminu D jsou nezbytné pro nastavení fyziologických funkcí obranného zánětu. Je prokázáno, že především složky antiinfekční imunity, které jsou akcentovány v průběhu chladné části roku a chrání před běžnými infekčními nemocemi podzimního a zimního období, jsou podstatně regulovány dostatečnou hladinou vitaminu D. Vitamin D se podstatně podílí i na obraně proti tak závažným patogenům, jakými je infekce Mycobacterium tuberculosis. Dostatečná hladina vitaminu D je nezbytná pro úplnou organizaci granulomu, který ohraničuje a v optimálním případě eliminuje mykobakteriální infekci.

Zdroje vitaminu D a jejich biokonverze na aktivní formu vitaminu 1,25(OH)2 dihydroxykalcitriolu
U člověka jsou nejvýznamnějšími představiteli skupiny vitaminu D cholekalciferol (D3) a ergokalciferol (D2). Oba jsou přítomny v určitých složkách naší stravy. Cholekalciferol je však také syntetizován v kůži z výchozí molekuly cholesterolu řadou složitých chemických reakcí, k jejichž realizaci je bezpodmínečně nutné působení UV světla. Relevantními nutričními zdroji vitaminu D jsou živočišné produkty. Jedná se především o rybí oleje, které jsou získávány z jater tresek. Jsou obsaženy také v mase tučných mořských ryb, jako jsou losos, sardinka a makrela. Je pravidlem, že laická veřejnost tyto zdroje vitaminu D zná. Přitom nemá prakticky žádnou znalost o zdrojích vitaminu D, které jsou součástí naší běžné stravy. Vitamin D je v poměrně velkém množství přítomen ve žloutku vajec a v mléčném tuku. Bohužel, několik desetiletí „zdravotnické osvěty“, která nedoporučovala tyto složky stravy s cílem prevence aterosklerózy, zbavila naši populaci nejsnáze dostupného zdroje vitaminu D. Žádoucích cílů, tj. prevence aterosklerózy, přitom nebylo dosaženo. Vysoké množství ergokalciferolu je v houbách. Ty však nejsou součástí běžného jídelníčku. Zlepšení zdraví populace přispívají některé potraviny obohacené o vitamin D. Jde především o potraviny určené pro kojence a batolata. Mohou však být obohacovány i džusy, některé moučné výrobky či mléko. Významným zdrojem vitaminu D jsou v poslední době stále oblíbenější vitaminové doplňky.

Bez ohledu na původ prekurzorů je pro vytvoření plně funkčního vitaminu D nezbytná enzymatická konverze, spočívající v hydroxylaci na dvou uhlících. Cholekalciferol i ergokalciferol jsou nejprve hydroxylovány v játrech na uhlíku 25. Tyto metabolity vitaminu D jsou stanovovány v séru s cílem ověřit hladinu vitaminu D u člověka. Hydroxylace na pozici uhlíku 25 se uskutečňuje mikrozomálním enzymem vitamin D25 hydroxylázou vyjádřeným v hepatocytech. Produkt se dostává do plazmy, kde je navázán na α-globulinový transportní protein, označovaný jako vitamin D vázající protein. Následně je transportován do proximálních tubulů ledvin, kde je hydroxylován na pozici 1α prostřednictvím enzymu 25 hydroxyvitamin D3 1α hydroxylázou. Takto vzniká plně funkční 1,25(OH)2D3. Aktivní forma vitaminu D3 je prostřednictvím transportních proteinů rozšířena v celém těle a dostává se do hlavních cílových orgánů, kterými jsou střevo, ledviny a kosti. Pro úvahy o významu vitaminu D v regulacích obranného a poškozujícího zánětu je podstatné, že aktivní vitamin D3 může být tvořen také v buňkách imunitního systému, především monocyto-makrofágového původu. Potom se chová jako cytokin regulující zánětlivou reakci.

1,25(OH)2 dihydroxykalcitriol, kostní metabolismus, zánět
Jak bylo řečeno, kostní hmota je v případě zánětlivé reakce relativně snadno mobilizovaným zdrojem využitelným pro obranu těla. Resorpcí kostní hmoty jsou získávány prvky, bílkoviny a energie potřebné pro obrannou reakci. Význam imunitní soustavy v těchto procesech je doložen skutečností, že osteoklasty jsou buňky monocyto-makrofágového původu. Procesy osteosyntézy a osteoresorpce jsou z pohledu imunity regulovány několika plně definovanými molekulami. Jedná se o molekuly RANK (Receptor Activator of Nuclear factor κB [NFκB] ), kterým je transmembránový heterotrimer exprimovaný na prekurzorech osteoklastů, osteoklastech a chondrocytech, patřící do rodiny TNFα. Ligandem pro tuto molekulu je RANKL (CD254). RANKL se vyskytuje v membránové formě nebo jako solubilní molekula. Její exprese je zvýšena působením pluripotentních prozánětlivých cytokinů, např. TNFα, IL-1β, IL-6. Je zvýšena také působením glukokortikoidů, ať již endogenních, nebo aplikovaných terapeuticky. Významným induktorem exprese molekuly RANKL je také aktivní forma vitaminu D3. Solubilním receptorem, který vyvazuje membránové i solubilní formy RANKL, je osteoprotegerin. Jeho tvorba je zvýšena působením estrogenů acytokinu TGFβ. Interakcí membránové molekuly RANK s membránovou nebo solubilní formou RANKL dochází k aktivaci nitrobuněčných signálních drah, především NFκB a NFAT. Tyto transkripční faktory jsou následně translokovány do jádra buňky, kde dochází k přepisu genů pro prozánětlivé cytokiny, chemokiny,
adhezní molekuly a další. Tímto způsobem jsou řízeny procesy fyziologické remodelace kostní hmoty, případně resorpce kostní hmoty v obranném či poškozujícím zánětu.

1,25(OH)2 dihydroxykalcitriol a regulace imunitní odpovědi
Dihydroxykalcitriol je lipofilní molekula, která volně prochází přes cytoplazmatickou membránu. V cytoplazmě se váže na nukleární receptor označovaný jako VDR (Vitamin D Receptor). Ten je následně translokován do jádra buňky, kde ovládá expresi okolo tisíce genů, které zahrnují metabolismus vápníku, proliferaci buněk a také molekuly zapojené do regulací zánětu. Exprese nitrobuněčného receptoru VDR je v buněčném substrátu zánětu odlišná. V relativně vysoké denzitě jsou receptory VDR přítomny v cytoplazmě makrofágů a dendritických buněk. V daleko menší míře jsou přítomny v pomocných CD4+ T lymfocytech. Naopak v největší míře jsou přítomny v cytotoxických CD8+ T lymfocytech. Ve velmi nízké denzitě jsou přítomny v B lymfocytech. Receptory VDR jsou exprimovány i mimo imunitní soustavu.

Pro potřeby pochopení obranného i poškozujícího zánětu konstatujeme, že jsou přítomny v endotelových buňkách a v buňkách hladké svaloviny. Množství receptorů VDR v T lymfocytech se zvyšuje po působení glukokortikoidů, prozánětlivých podnětů a především vlivem dihydroxykalcitriolu. Zjednodušeně lze konstatovat, že dostatečná hladina 1,25(OH)2D3 dihydroxykalcitriolu snižuje tvorbu prozánětlivých pluripotentních cytokinů IL-1β, TNFα, IL-6, IL-8 a dalších v buňkách monocyto-makrofágového původu. V dendritických buňkách je aktivní forma vitaminu D odpovědná za přesmyk k tolerogennímu subtypu, který poskytuje T lymfocytu, kterému prezentuje antigenní peptidy, tolerogenní signály. Výsledkem je snížení funkční polarizace k subsetům Th1 a Th17.
Naopak, výrazně stimuluje funkční polarizaci směrem k subsetu Treg. Toto působení vitaminu D zásadním způsobem reguluje homeostaticky imunitní systém. Abnormální funkční polarizace směrem k subsetům Th1 a Th17 za současné ztráty aktivity subsetu Tregulačních T lymfocytů je charakteristickým rysem závažných imunopatologických onemocnění, např. roztroušené sklerózy, psoriázy a Crohnovy nemoci. U těchto nemocných obvykle prokazujeme i snížené plazmatické hladiny vitaminu D. Předpokládá se, že normalizace hladin vitaminu D v těchto klinických situacích může přispět k obnově homeostatických regulací imunitního systému a utlumení poškozujícího zánětu.

1,25(OH)2 dihydroxykalcitriol a imunitní reakce vůči mikrobům
Dostatečná hladina vitaminu D je nutnou podmínkou efektivní obranné reakce proti infekčním agens. Ta zahrnují jak virová agens, tak bakteriální patogeny. Zvláštní postavení je vitaminu D dáno v regulacích obranného zánětu namířeného proti intracelulárně parazitickým bakteriím, konkrétně Mycobacterium tuberculosis. Dihydroxykalcitriol podstatně posiluje bariérové funkce epitelu. Posiluje totiž pevné spoje mezi epitelovými buňkami. Platí to jak pro sliznici trávicí trubice, tak pro sliznici dýchacích cest. Zesílení bariérových funkcí epitelových struktur je významnou linií obrany vůči infekčním agens. Dihydroxykalcitriol zesiluje tvorbu antibakteriálních peptidů produkovaných ve střevě především Panethovými buňkami. Mimo střevo jsou zdrojem těchto antibakteriálních peptidů samotné epitelové buňky. Konkrétně se zvyšuje produkce defenzinů a katelicidinu. Katelicidiny jsou navíc tvořeny i keratinocyty. Vitamin D tedy jasně přispívá i k obranným procesům probíhajícím na kůži.

Jak bylo naznačeno, vitamin D optimalizuje obranný zánět. To je velmi podstatné i v běžných situacích. Nesouvisí to pouze s imunopatologickými procesy. Naše tělo v obraně proti invadujícím patogenům zapojuje postupně jednotlivé linie obrany. Ty zahrnují v první řadě přirozené osídlení našich tělních struktur, tzv. mikrobiotu. Eubióza naší mikrobioty znemožňuje kolonizaci patogenními mikroorganismy, která by mohla vést k dysbióze. Další etáží obrany jsou povrchové struktury epitelových buněk. Zde jsou navázány především sekreční protilátky a již zmíněné antibakteriální peptidy. K zapojení epitelových struktur dochází až po prolomení těchto primárních bariér. Epitelové struktury nesou na svém povrchu i ve vnitřních strukturách tzv. receptory PRR (Pattern Recognition Receptors). Ty identifikují vzory PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns) invadujících mechanismů. Výsledkem je jejich aktivace a iniciace zánětlivé reakce spojená především s tvorbou prozánětlivých cytokinů. Invadující patogeny identifikují dendritické buňky, které jsou uloženy subepitelově. Ty je potom zpracovávají a prezentují ve formě antigenních peptidů T lymfocytům. T-lymfocytární buňky klonálně expandují a funkčně se polarizují. Souběžně s tím je stimulována i B-lymfocytární odpověď. B lymfocyty, soustředěné především v Peyerových placích sliznice trávicího traktu, rozpoznávají antigenní podněty, klonálně expandují a v kooperaci s T lymfocyty subsetu Th2 se dále diferencují až do plazmatických buněk, které tvoří sekreční imunoglobuliny chránící podstatně naše slizniční povrchy. Aktivované T i B lymfocyty mohou odcházet z indukčních míst sliznice do sekundárních lymfatických orgánů, a spustit tak systémovou obrannou reakci. Všechny tyto kroky jsou přísně regulovány a v regulačních krocích má významné postavení vitamin D.

Hladina 1,25(OH)2 dihydroxykalcitriolu je snížena u převážné části populace
Sledování hladin vitaminu D v plazmě patří mezi běžná a dostupná vyšetření. Běžně se stanovuje 25-hydroxyvitamin D (kalcidiol). O deficitu hovoříme, je-li hladina nižší než 10 ng/ml. Jako insuficienci vitaminu D označujeme hladiny mezi 10–35 ng/ml. Za normální hladinu je považováno rozmezí 35–80 ng/ml.

O zvýšeném riziku nedostatku vitaminu D lze hovořit u těhotných a kojících žen, dětí, zvláště kojenců a batolat. Deficienci vitaminu D nacházíme plošně u osob starších 55 let. Snížený příjem vitaminu D potravou typicky provází veganství a vegetariánství. Vidíme ho však také u osob s celiakií a intolerancí mléka. Nízké hladiny vitaminu D jsou typické u všech osob s projevy poškozujícího zánětu. Zahrnout sem můžeme osoby s obezitou, diabetem, metabolickým syndromem. Rovněž všichni pacienti trpící chronickými imunopatologickými nemocemi jsou obvykle deficitní, stejně jako nemocní s nádorovým onemocněním. Zvýšená potřeba vitaminu D provází akutní onemocnění infekční i neinfekční povahy, např. trauma, operace. Snížená dostupnost vitaminu D je typická pro podzimní a zimní období roku.

Závěr
V současnosti máme k dispozici silná data z experimentů na zvířatech a především z klinických pozorování, která dokládají, že dostatečná hladina aktivní formy vitaminu D3 dihydroxykalcitriolu je podstatná pro udržení fyziologických funkcí těla, včetně optimalizace imunity. Na obou pólech ontogenetického vývoje, tj. v dětství a u seniorů, je zvýšená potřeba vitaminu D. Především zde obvykle nestačí přirozené zdroje a musí být prováděna suplementace. Ze suplementace vitaminem D však profituje celá populace, která žije v našich zeměpisných šířkách. Důvodem je fakt, že s cílem prevence vzniku kožních malignit jsou používány chemické látky,
které absorbují UV záření, nejen v opalovacích prostředcích, ale přidávají se již běžně do denní kosmetiky. Nyní tedy neplatí minulé pravidlo, že stačí osvit kůže obličeje a paží pro dostatečnou endogenní konverzi prekurzorů vitaminu D prostřednictvím UV světla. Toto je akcentováno v seniorské populaci, kde probíhají přirozené procesy stárnutí kůže. Lze tedy zobecnit, že zvláště v podzimním a zimním období roku, kdy je v našich zeměpisných šířkách sluneční svit snížen, je vhodné suplementovat vitamin D.

Literatura u autora

Leave a reply

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>

Time limit is exhausted. Please reload the CAPTCHA.